SGLT-2-Hemmer

SGLT-2-Hemmer (von „Sodium glucose linked transporter 2“, auch SGLT2i – „i“ für inhibitor) oder Gliflozine sind Arzneistoffe, die ursprünglich als Antidiabetika zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 entwickelt und zugelassen wurden. Zwischenzeitlich wurde die Zulassung für einen Teil der Vertreter um die Behandlung von Diabetes mellitus Typ 1 und Herzschwäche mit verminderter systolischer Pumpleistung sowie Niereninsuffizienz erweitert.[1]

Wirkstoffe und Zulassung

Als ersten Wirkstoff erteilte die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) am 12. November 2012 für Dapagliflozin die Arzneimittelzulassung.[1] In einer klinischen Prüfung, an der bis zu 10.000 Probanden teilnahmen, konnte eine signifikante therapeutische Wirksamkeit nachgewiesen werden.[2]

Mittlerweile ebenfalls zugelassen sind Ertugliflozin,[3] Canagliflozin[4][5] und Empagliflozin.[6][7][8][9] Weitere Substanzen wie Ipragliflozin[10][11] und Tofogliflozin[12] befinden sich in der fortgeschrittenen klinischen Prüfung respektive sind in den USA zugelassen.

Wirkmechanismus

SGLT-2 (sodium-glucose linked transporter 2) ist ein sekundär aktives Carrier-Protein, das in der Niere im proximalen Tubulus aus dem Primärharn Glucose und Natrium resorbiert. Der durch die Natrium-Kalium-ATPase aufgebaute Natriumgradient stellt hierbei die treibende Kraft für die Glucoseresorption dar. Ist dieser Transporter aufgrund einer erblichen Störung nicht funktionsfähig, finden sich bei betroffenen Personen hohe Glucosewerte im Urin, ohne dass diese durch einen hohen Blutglucosepiegel verursacht würde (renale Glukosurie).

Dies machen sich die SGLT-2-Hemmer zunutze, indem sie den Effekt nachahmen und den renalen natriumabhängigen Glucosetransporter Typ 2 (SGLT2) in den Nierenkanälchen hemmen. Die Funktion besteht darin, dass sie die konzentrationsabhängige Harnausscheidung von Glucose fördern. Dies führt sowohl zu einer Senkung der Blutzuckerkonzentration als auch zu einem Kalorienverlust. Dieser Mechanismus der Blutzuckersenkung ist unabhängig von Insulinwirkung und -ausschüttung sowie von einer Insulinresistenz oder einer mangelnden Insulinproduktion durch die Betazellen der Bauchspeicheldrüse.

Außerdem existiert in der Niere auch der SGLT1-Transporter (im distalen Teil des proximalen Tubulus), der im Vergleich zum SGLT2-Transporter eine größere Affinität zu Glucose aufweist. Daher kommt es trotz Einsatz von SGLT-2-Hemmern zur Resorption von Glucose. Da SGLT1 zwei Natriumionen im Symport mit Glucose transportiert, ist der Energieaufwand für diese Rückresorption deutlich höher. Außerdem ist hierdurch erklärbar, warum zum einen die Hemmung des SGLT2 selten zu einer Hypoglykämie (Unterzuckerung) führt und es zum anderen trotz Hemmung der Natriumrückresorption nicht zu einer Störung des Elektrolythaushaltes kommt.

Anwendung

Entsprechende Medikamente werden oral eingenommen und sowohl als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antidiabetika eingesetzt.

Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz

Ohne pathophysiologische oder pharmakologische Erklärungen zum Wirkmechanismus gibt es seit 2021 neue Therapieansätze für die Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz bei Typ-2-Diabetes. Verbesserungen der Glomerulären Filtrationsrate GFR und des Herzzeitvolumens HZV wurden dabei jedoch nicht beobachtet.[13][14][15] Untersucht und teilweise auch zugelassen wurden mehrere SGLT-2-Hemmer.[16]

Klassenspezifische unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Als unerwünschte Arzneimittelwirkung können SGLT-2-Hemmer in seltenen Fällen eine Ketoazidose auslösen, welche normalerweise bei sehr hohen Blutzuckerspiegeln auftritt, bei SGLT-2-Hemmern jedoch auch bei normalen Blutzuckerspiegeln auftreten kann. Bei Symptomen einer Ketoazidose wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Dyspnoe sollte bei Patienten mit SGLT-2-Hemmern eine Untersuchung auf Ketonkörper in Blut oder Urin erfolgen, da eine Ketoazidose unbehandelt tödlich verlaufen kann. Als Mechanismus wird eine Aktivierung der Ketonkörperbildung durch die niedrigen Insulin- und die erhöhten Glukagonspiegel diskutiert.[17][18]

Im Oktober 2019 hat die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft erneut darauf hingewiesen, dass die Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren (Gliflozinen) unterbrochen werden soll, wenn Patienten aufgrund eines größeren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schweren Erkrankung hospitalisiert werden.[19]

Diabetes-Patienten, die SGLT2-Hemmer einnehmen, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für einen potenziell tödlichen Zustand durch eine akute Ketoazidose, wenn sie sich mit COVID-19 infiziert haben.[20]

Selten kann es zum Auftreten einer Fournier-Gangrän bei Männern und auch bei Frauen kommen.

Literatur

  • G. Schernthaner, D. Müller-Wieland, B. Gallwitz: SGLT-2-Inhibitoren - Glukosurika: Ein neues wertvolles Therapieprinzip oder ein Irrweg? Diabetologie und Stoffwechsel 2012; 7(1): 27-29. doi:10.1055/s-0031-1283929
  • List JF, Woo V, Morales E, Tang W, Fiedorek FT: Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2009 Apr;32(4):650-7. doi:10.2337/dc08-1863

Einzelnachweise

  1. ↑ a b European Medicines Agency: Forxiga.
  2. ↑ Pharmazeutische Zeitung 2008: Pharmacon Meran 2008 - Arzneistoffforschung: Therapiekonzepte auf der Zielgeraden
  3. ↑ https://www.aerzteblatt.de/archiv/197665/Eu-Zulassung-fuer-Ertugliflozin-Studie-bestaetigt-Nutzen
  4. ↑ VOKANAMET™ (canagliflozin and metformin fixed dose combination) receives positive CHMP opinion recommending approval in the European Union for the treatment of adults with type 2 diabetes, PM von J&J vom 21. Februar 2014, abgerufen am 26. Februar 2014.
  5. ↑ VOKANAMET® (canagliflozin and immediate release metformin hydrochloride fixed dose combination) approved in the European Union for treatment of adults with type 2 diabetes, PM von J&J vom 25. April 2014, abgerufen am 29. April 2014.
  6. ↑ Boehringer Ingelheim and Eli Lilly and Company present efficacy and safety data on linagliptin and investigational compound, empagliflozin* in various diabetes subpopulations, PM von Boehringer Ingelheim (BI) vom 17. September 2013, abgerufen am 26. Februar 2014
  7. ↑ FDA approves Jardiance® (empagliflozin) tablets for adults with type 2 diabetes, PM von Lilly vom 1. August 2014, abgerufen am 4. August 2014.
  8. ↑ Type 2 Diabetes: CHMP recommends empagliflozin* for approval, PM von BI vom 21. März 2014, abgerufen am 24. März 2014
  9. ↑ Type 2 diabetes: European Commission approves Jardiance® (empagliflozin) tablets for use in adults in Europe, PM von Lilly vom 23. Mai 2014, abgerufen am 25. Mai 2014.
  10. ↑ Astellas and MSD Enter Co-Promotion Agreement in Japan for Ipragliflozin, SGLT2 Inhibitor for Treatment of Type 2 Diabetes (Memento vom 26. Februar 2014 im Internet Archive), PM von Astellas vom 2. September 2013, abgerufen am 26. Februar 2014.
  11. ↑ Launch of Suglat® Tablets, a Selective SGLT2 Inhibitor for Treatment of Type 2 Diabetes (Memento vom 18. April 2014 im Internet Archive), PM von Astellas vom 17. April 2014, abgerufen am 17. April 2014.
  12. ↑ Product Development Portfolio, Übersicht von Roche, abgerufen am 26. Februar 2014.
  13. ↑ Anna Katharina Seoudy, Dominik M. Schulte, Tim Holstein, Ruwen Böhm, Ingolf Cascorbi, Matthias Laudes: Gliflozine zur Threapie der Herz- und Niereninsuffizienz bei Typ-2-Diabetes. In: Deutsches Ärzteblatt. 118. Jahrgang, Heft 8, 26. Februar 2021, S. 122–129.
  14. ↑ Peter Overbeck: Herzinsuffizienz. Erste Arznei mit belegtem Nutzen bei HFpEF. In: Ärzte-Zeitung. 40. Jahrgang, Nummer 60, 1. September 2021, S. 1.
  15. ↑ Veronika Schlimpert: Herzinsuffizienz-Leitlinie 2021: Was jetzt empfohlen wird, in: Ärzte-Zeitung, 40. Jahrgang, Nummer 60/2021, 1. September 2021, S. 12.
  16. ↑ Roland E. Schmieder: Nephropathie bei Diabetes. In: Cardiovasc, Springer-Medizin, 21. Jahrgang, Nummer 3, Juni 2021, S. 31–35.
  17. ↑ Anne L. Peters, Elizabeth O. Buschur u. a.: Euglycemic Diabetic Ketoacidosis: A Potential Complication of Treatment With Sodium–Glucose Cotransporter 2 Inhibition. In: Diabetes Care. 38, 2015, S. 1687, doi:10.2337/dc15-0843.
  18. ↑ Wataru Ogawa, Kazuhiko Sakaguchi: Euglycemic diabetic ketoacidosis induced by SGLT2 inhibitors: possible mechanism and contributing factors. In: Journal of Diabetes Investigation. 7, 2016, S. 135, doi:10.1111/jdi.12401.
  19. ↑ Drug Safety Mail 2019-64; Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft vom 30. Oktober 2019, abgerufen am 19. November 2019
  20. ↑ Rebecca J. Vitale, Yannis K. Valtis u. a.: EUGLYCEMIC DIABETIC KETOACIDOSIS WITH COVID-19 INFECTION IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES TAKING SGLT2 INHIBITORS.. In: AACE Clinical Case Reports. 2020, doi:10.1016/j.aace.2020.11.019.