Promethazin

Strukturformel
1:1-Gemisch aus (R)-Isomer (oben) und (S)-Isomer (unten)
Allgemeines
Freiname	Promethazin
Andere Namen	(RS)-10-(2-Dimethylaminopropyl)pheno­thiazin (IUPAC) rac-10-(2-Dimethylaminopropyl)pheno­thiazin DL-10-(2-Dimethylaminopropyl)pheno­thiazin (±)-10-(2-Dimethylaminopropyl)pheno­thiazin Promethazinum (Latein)
Summenformel	C17H20N2S (Promethazin) C17H20N2S·HCl (Promethazin-Hydrochlorid)
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 60-87-7 (Promethazin) 58-33-3 (Promethazin·Hydrochlorid) EG-Nummer 200-489-2 ECHA-InfoCard 100.000.445 PubChem 4927 ChemSpider 4758 DrugBank DB01069 Wikidata Q422970
Arzneistoffangaben
ATC-Code	D04AA10 R06AD02
Wirkstoffklasse	Neuroleptika / Antihistaminika
Eigenschaften
Molare Masse	284,42 g·mol−1 (Promethazin) 320,88 g·mol−1 (Promethazin-Hydrochlorid)
Schmelzpunkt	60 °C (Promethazin)[1] 230–232 °C (Promethazin·Hydrochlorid)[2]
Siedepunkt	190–192 °C (400 Pa)[3]
Dampfdruck	0,18 mPa (25 °C)[1]
pKS-Wert	9,1[1]
Löslichkeit	Wasser: 15,6 mg·l−1 (24 °C)[1] praktisch unlöslich in Aceton, Diethylether, Ethylacetat, leicht löslich in Ethanol, Chloroform und Dichlormethan (Hydrochlorid)[2]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[4] Hydrochlorid Gefahr H- und P-Sätze H: 301​‐​315​‐​317​‐​319​‐​332​‐​335 P: 261​‐​280​‐​301+310​‐​305+351+338[4]
Toxikologische Daten	225 mg·kg−1 (LD50, Maus, s.c.)[1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Promethazin ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der Phenothiazine, das im Gegensatz zu anderen Substanzen dieser Stoffklasse nicht als Antipsychotikum eingesetzt wird. Promethazin findet stattdessen als Beruhigungsmittel (Sedativum) sowie, bei besonderen Indikationen, als Antihistaminikum und Antiemetikum^[5] Anwendung. Promethazin wurde von den gleichen Forschern entwickelt, die kurze Zeit später das erste Neuroleptikum (Chlorpromazin) synthetisierten.^[6]

Wirkungsweise

Der Botenstoff Histamin reguliert diverse Funktionen im Gehirn. Promethazin besetzt die Histamin-Bindungsstellen im Gehirn. Dadurch wirkt es beruhigend und schlaffördernd. Darüber hinaus bindet Promethazin auch an den muskarinischen Acetylcholinrezeptor sowie an die Rezeptoren für 5-HT2A, 5-HT2C, Dopamin-D2, den NMDA-Glutamatrezeptor und den α1-Adrenorezeptor.^{[7][8][9][10][11]} Promethazin ist zudem ein potentes Antioxidans^[12] und steigert die Glutamataufnahme in Gliazellen des Gehirns.^[13]

Die neuroleptische Potenz von Promethazin wird in der Literatur mit 0,5 angegeben.^[14] Es gilt somit als niederpotentes Neuroleptikum mit primär sedierender Wirkung. Zur Behandlung allergischer Symptome wird Promethazin in Deutschland nur in Ausnahmefällen eingesetzt, wenn eine gleichzeitige Sedierung des Patienten erwünscht ist („Psychoantiallergikum“).^[15]

Promethazin wirkt zudem als FIASMA (funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase).^[16]

Pharmakokinetik

Promethazin wird schnell und nahezu vollständig aus dem Darmlumen resorbiert, unterliegt jedoch einem stark ausgeprägten First-Pass-Effekt (Verstoffwechselung bei erster Leberpassage direkt nach der Aufnahme ins Blut), was eine geringe Bioverfügbarkeit zur Folge hat. Die maximalen Blutplasma-Konzentrationen werden 1,5 bis 3 Stunden nach Applikation gemessen, die Plasmahalbwertzeit beträgt 10 bis 12 Stunden. Die Metabolisierung (Abbau) erfolgt über CYP2D6, ein Enzym aus der Cytochrom-P450-Gruppe. Die Metaboliten (Abbauprodukte) sind pharmakologisch inaktiv, haben also keine eigenen Wirkungen.^[17]

Anwendungsgebiete

• Unruhe- und Erregungszustände im Rahmen psychiatrischer Grunderkrankungen, mit einer Tageshöchstdosis von 100 mg, bzw. 200 mg bei besonders schwerer Unruhe.^[24]
• Akute allergische Reaktionen vom Soforttyp, wenn gleichzeitig eine Sedierung angezeigt ist (intravenöse Anwendung).
• Übelkeit und Erbrechen^[5] (oral, wenn therapeutische Alternativen nicht durchführbar sind oder nicht erfolgreich waren).
• Angst vor Operationen (in Deutschland nicht für diese Indikation zugelassen).^[25]
• Schlafstörungen bei Erwachsenen (oral, wenn therapeutische Alternativen nicht durchführbar sind oder nicht erfolgreich waren).

Eine klinische Studie zeigte, dass die Schlafzeit bei Freiwilligen, die normalerweise schlecht schlafen, nach der Einnahme von 20 mg oder 40 mg Promethazin um fast eine Stunde verlängert wurde. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Anzahl der Schlafunterbrechungen reduziert wurde. Die größere Dosis reduzierte auch den Prozentsatz des Schlafes, der als REM-Schlaf verbracht wurde. Insgesamt wurde der Schlaf durch beide Dosen von Promethazin subjektiv verbessert, was darauf hindeutet, dass es ein wirksames Schlafmittel sein kann.^[26]

Unerwünschte Wirkungen

Mögliche Nebenwirkungen sind je nach Häufigkeit aufgelistet:

Sehr häufig können Müdigkeit bis hin zur Sedierung, Mundtrockenheit, Eindickung von Schleim mit Störungen der Speichelsekretion, orthostatische Kreislaufprobleme und paradoxer Blutdruckabfall auftreten.

Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit umfassen ein Gefühl einer verstopften Nase, erhöhten Augeninnendruck, Akkommodationsstörungen des Auges, Schwitzen, vermehrtes Durstgefühl, Gewichtszunahme, vorübergehende Störungen beim Harnlassen, Verstopfung, sexuelle Dysfunktionen, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG, Erregungsleitungsstörungen am Herzen, und Herzrhythmusstörungen. Insbesondere können Torsades de Pointes sehr selten auftreten und erfordern einen sofortigen Behandlungsabbruch. Eine Verschlechterung von bestehenden Atemstörungen, Leukopenie, Gallenstauung, Temperaturerhöhung, Lichtempfindlichkeit der Haut bis hin zu schweren Hautreaktionen, allergische Hautreaktionen, Galaktorrhö, Porphyrie, Schlafstörungen, Verwirrtheitszustände, allgemeine Unruhe, Atemstörungen, Agranulozytose und Thrombosen sind ebenfalls mögliche Nebenwirkungen.

In seltenen Fällen und bei Überdosierung können Halluzinationen, Verwirrung und starke Einschränkungen der Motorik, einschließlich Restless-Legs-Syndrom, auftreten. Weitere seltene Nebenwirkungen sind das maligne Neuroleptika-Syndrom, Frühdyskinesien, das durch Arzneimittel induzierte Parkinson-Syndrom, Spätdyskinesien, Einlagerungen oder Pigmentierungen in Hornhaut und Linse sowie paradoxe Erregungszustände mit Zittern, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit und Verstimmungen. Eine erhöhte Photosensibilität kann ebenfalls auftreten, ebenso wie vegetative Störungen und negative Auswirkungen auf die Libido und sexuelles Verlangen. Eine Behinderung der Nasenatmung ist möglich.^[27][24]

Wechselwirkungen

Zu den Medikamenten, die die Nebenwirkungen von Promethazin verstärken können, gehören Arzneimittel mit zentral dämpfender Wirkung wie Schlaf- und Beruhigungsmittel, Schmerzmittel, andere Psychopharmaka und bestimmte Mittel gegen Allergien. Diese Medikamente können die sedierende Wirkung von Promethazin verstärken und zu einer erhöhten Schläfrigkeit führen.

Des Weiteren können anticholinerge Arzneimittel, die zur Behandlung von Erkrankungen wie Depressionen oder Atropin eingesetzt werden, die Nebenwirkungen von Promethazin verstärken. Diese Wechselwirkung kann zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Sehstörungen, Verstopfung und Harnretention führen.

MAO-Hemmstoffe, eine Gruppe von Medikamenten, die zur Behandlung von Depressionen eingesetzt werden, können ebenfalls die Wirkung von Promethazin verstärken. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Blutdruckabfälle, die zu Schwindel und Benommenheit führen können.

Die gleichzeitige Anwendung von Promethazin mit blutdrucksenkenden Medikamenten kann zu einem zusätzlichen Blutdruckabfall führen. Daher ist Vorsicht geboten, um niedrigen Blutdruck und die damit verbundenen Symptome wie Schwindel zu vermeiden.

Einige Antiepileptika können die Wirksamkeit von Promethazin beeinträchtigen oder dessen Nebenwirkungen verstärken. Es ist wichtig, diese Wechselwirkung mit dem behandelnden Arzt zu besprechen, um die richtige Dosierung und Überwachung sicherzustellen.

Medikamente, die das QT-Intervall im Elektrokardiogramm (EKG) verlängern können, sollten ebenfalls mit Vorsicht verwendet werden, wenn sie gleichzeitig mit Promethazin eingenommen werden. Eine Verlängerung des QT-Intervalls kann zu schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen führen.

Bestimmte Antibiotika wie Erythromycin, die zur Behandlung von Infektionen eingesetzt werden, können die Wirkung von Promethazin verstärken. Es ist wichtig, diese Kombination mit einem Arzt zu besprechen, um unerwünschte Reaktionen zu vermeiden.

Mittel zur Behandlung von Malaria sowie Medikamente, die den Kaliumspiegel im Körper senken, können die Nebenwirkungen von Promethazin verstärken.^[28]

Geschichte

Forscher bei Rhône-Poulenc in Frankreich entdeckten, dass Promethazin, eine Verbindung aus der Gruppe der Aminoalkylphenothiazine, stärkere beruhigende Eigenschaften als andere Antihistaminika aufwies. Im Jahr 1949 führte Henri Laborit, ein Anästhesist und Chirurg der französischen Marine, der verschiedene synthetische Antihistaminika untersucht hatte, Experimente durch, um die Wirkungssteigerung von Anästhetika zur Verringerung der durch chirurgischen Schock verursachten Krankheitslast und Sterblichkeit zu erreichen. Dabei testete er Promethazin und stellte fest, dass die Verabreichung eines "lytischen Cocktails" (eine Kombination aus Betäubungsmittel, Beruhigungsmittel und Hypnotikum) erfolgreich war, um eine "künstliche Hibernation" herbeizuführen und die Angst des Patienten zu reduzieren. Diese Entdeckung motivierte die Forscher bei Rhône-Poulenc dazu, nach Phenothiazin-Derivaten mit ähnlichen Effekten zu suchen.^[29][30]

Darreichungsformen

Promethazin liegt in Form von Tabletten, Tropfen zum Einnehmen sowie ferner als Injektionslösung, und außerhalb Deutschlands teils auch als Suppositorium vor.

In der Schweiz wurde das als Antihistaminikum gebrauchte Phenergan mit dem Wirkstoff Promethazin am 31. Januar 2009 vom Markt genommen, während Phenergan u. a. in Frankreich weiterhin vertrieben wird.

In Spanien ist Promethazin als wirksamer Bestandteil einer topischen Salbe (Handelsname: Fenergán) zur Behandlung von Insektenstichen von blutsaugenden Insekten zugelassen.

Unter dem Handelsnamen Reactifargan ist eine 2%ige Salbe zur Behandlung von Insektenstichen, Hautreizungen und Sonnenbränden auch in Italien rezeptfrei erhältlich.

In Schweden ist Promethazin als Lergigan, sowie als Kombinationspräparat mit Ephedrin und Coffein (Lergigan comp), zur Behandlung von Angststörungen, Schlafstörungen, Kinetosen, postoperativer Übelkeit und Erbrechen, Morbus Menière und Allergien zugelassen.

Synthese

Die Synthese erfolgt durch eine nucleophile Substitution ausgehend von Phenothiazin und (RS)-2-Chlor-N,N-dimethyl-1-propylamin.^[31]

Bei dieser Synthese entsteht der Arzneistoff als Racemat.

Stereoisomerie

Promethazin ist chiral und enthält ein Stereozentrum, es gibt also zwei Enantiomere, die (R)-Form und die (S)-Form. Die Handelspräparate enthalten den Arzneistoff als Racemat (1:1-Gemisch der Enantiomere).

Handelsnamen

Monopräparate

Atosil (D), Phenergan (USA), Closin [nicht mehr verfügbar] (D), Farganesse (I), Proneurin (D), Prothazin (D), Promethazin-neuraxpharm (D), Allersoothe (NZ)

Siehe auch

• Liste von Antipsychotika

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b c d e} Eintrag zu Promethazine in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM) (Seite nicht mehr abrufbar, Inhalt nun verfügbar via PubChem ID 4927)
2. ↑ ^{a b} The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 1339.
3. ↑ Eintrag zu Promethazin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 29. Mai 2014.
4. ↑ ^{a b} Datenblatt Promethazine hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 22. April 2011 (PDF).
5. ↑ ^{a b} Antiemetische Therapie bei Schwangerschaftserbrechen. In: Arznei-Telegramm. 40, 2009, S. 87–89.
6. ↑ Bangen, Hans: Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie. Berlin 1992, Die Synthese von Chlorpromazin S. 73–80 ISBN 3-927408-82-4
7. ↑ D. Fiorella, R. A. Rabin, J. C. Winter: The role of the 5-HT2A and 5-HT2C receptors in the stimulus effects of hallucinogenic drugs. I: Antagonist correlation analysis. In: Psychopharmacology. 121 (3), Oktober 1995, S. 347–356. PMID 8584617
8. ↑ P. Seeman, M. Watanabe, D. Grigoriadis u. a.: Dopamine D2 receptor binding sites for agonists. A tetrahedral model. In: Molecular Pharmacology. 28 (5), November 1985, S. 391–399. PMID 2932631
9. ↑ D. R. Burt, I. Creese, S. H. Snyder: Antischizophrenic drugs: chronic treatment elevates dopamine receptor binding in brain. In: Science. 196 (4287), April 1977, S. 326–328. doi:10.1126/science.847477. PMID 847477
10. ↑ P. Jagadish Prasad: Conceptual Pharmacology. Universities Press, 2010, ISBN 978-81-7371-679-9, S. 295, 303, 598.
11. ↑ O. Adolph u. a.: Promethazine inhibits NMDA-induced currents – new pharmacological aspects of an old drug. In: Neuropharmacology. 63(2), Aug 2012, S. 280–291. doi:10.1016/j.neuropharm.2012.03.006. Epub 2012 Apr 7.
12. ↑ P. Buc-Calderon, I. Latour, M. Roberfroid: Biochemical changes in isolated hepatocytes exposed to tert-butyl hydroperoxide. Implications for its cytotoxicity. In: Cell Biol Toxicol. 7(2), Apr 1991, S. 129–143.
13. ↑ V. V. Binder, K. J. Föhr, O. Adolph, Michael Georgieff: PO-4.1.11 Promethazin (Atosil) steigert die Glutamataufnahme in Gliazellen - Mögliche Bedeutung für die Schmerztherapie. Universitätsklinik Ulm.
14. ↑ H.-J. Möller, W. E. Müller, B. Bandelow: Neuroleptika – Pharmakologische Grundlagen, klinisches Wissen und therapeutisches Vorgehen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2001.
15. ↑ Arzneimitteldatenbank "Arzneimitteltelegramm": Promethazin. (Memento desOriginals vom 14. April 2016 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.arznei-telegramm.de Abgerufen am 18. Oktober 2013.
16. ↑ J. Kornhuber, M. Muehlbacher, S. Trapp, S. Pechmann, A. Friedl, M. Reichel, C. Mühle, L. Terfloth, T. Groemer, G. Spitzer, K. Liedl, E. Gulbins, P. Tripal: Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase. In: PLoS ONE. Band 6, Nr. 8, 2011, S. e23852, doi:10.1371/journal.pone.0023852. 
17. ↑ Otto Benkert, Hanns Hippius: Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. 8. Auflage. Springer, 2011, ISBN 978-3-642-13043-4.
18. ↑ ^{a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac} promethazine | Ligand Activity Charts | IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY. Abgerufen am 18. Mai 2023 (englisch). 
19. ↑ ^{a b} Yuri Bolshan, Matthäus Getlik, Ekaterina Kuznetsova, Gregory A. Wasney, Taraneh Hajian, Gennadiy Poda, Kong T. Nguyen, Hong Wu, Ludmila Dombrovski, Aiping Dong, Guillermo Senisterra, Matthieu Schapira, Cheryl H. Arrowsmith, Peter J. Brown, Rima Al-Awar, Masoud Vedadi, David Smil: Synthesis, Optimization, and Evaluation of Novel Small Molecules as Antagonists of WDR5-MLL Interaction. In: ACS medicinal chemistry letters. Band 4, Nr. 3, 14. März 2013, S. 353–357, doi:10.1021/ml300467n, PMID 24900672, PMC 4027439 (freier Volltext). 
20. ↑ Karen J. Deane, Robert L. Summers, Adele M. Lehane, Rowena E. Martin, Russell A. Barrow: Chlorpheniramine Analogues Reverse Chloroquine Resistance in Plasmodium falciparum by Inhibiting PfCRT. In: ACS medicinal chemistry letters. Band 5, Nr. 5, 8. Mai 2014, S. 576–581, doi:10.1021/ml5000228, PMID 24900883, PMC 4027738 (freier Volltext). 
21. ↑ T. Nakai, N. Kitamura, T. Hashimoto, Y. Kajimoto, N. Nishino, T. Mita, C. Tanaka: Decreased histamine H1 receptors in the frontal cortex of brains from patients with chronic schizophrenia. In: Biological Psychiatry. Band 30, Nr. 4, 15. August 1991, S. 349–356, doi:10.1016/0006-3223(91)90290-3, PMID 1912125. 
22. ↑ Martin Vogtherr, Susanne Grimme, Bettina Elshorst, Doris M. Jacobs, Klaus Fiebig, Christian Griesinger, Ralph Zahn: Antimalarial Drug Quinacrine Binds to C-Terminal Helix of Cellular Prion Protein. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 46, Nr. 17, 1. August 2003, S. 3563–3564, doi:10.1021/jm034093h. 
23. ↑ Gustav Ahlin, Johan Karlsson, Jenny M. Pedersen, Lena Gustavsson, Rolf Larsson, Pär Matsson, Ulf Norinder, Christel A. S. Bergström, Per Artursson: Structural Requirements for Drug Inhibition of the Liver Specific Human Organic Cation Transport Protein 1. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 51, Nr. 19, 9. Oktober 2008, S. 5932–5942, doi:10.1021/jm8003152. 
24. ↑ ^{a b} Gelbe Liste Online: Promethazin - Anwendung, Wirkung, Nebenwirkungen | Gelbe Liste. Abgerufen am 22. Mai 2023. 
25. ↑ https://www.facebook.com/Drugscom: Promethazine Monograph for Professionals. Abgerufen am 22. Mai 2023 (englisch). 
26. ↑ K. Adam, I. Oswald: The hypnotic effects of an antihistamine: promethazine. In: British Journal of Clinical Pharmacology. Band 22, Nr. 6, Dezember 1986, S. 715–717, doi:10.1111/j.1365-2125.1986.tb02962.x, PMID 3567016, PMC 1401211 (freier Volltext). 
27. ↑ Ingrid Moll, Friedrich A. Bahmer, Judith Bahmer, Christiane Bayerl, Hugo P. J. Boonen: Duale Reihe Dermatologie. 8. Auflage. Stuttgart 2016, ISBN 978-3-13-126688-0. 
28. ↑ Gelbe Liste Online: Promethazin - Anwendung, Wirkung, Nebenwirkungen | Gelbe Liste. Abgerufen am 21. Mai 2023. 
29. ↑ Alan F. Schatzberg, Charles B. Nemeroff: The American Psychiatric Press textbook of psychopharmacology. Washington, DC. : American Psychiatric Press, 1998, ISBN 978-0-88048-817-4 (archive.org [abgerufen am 22. Mai 2023]). 
30. ↑ Paul Charpentier, Henri-Marie Laborit, Simone Courvoisier, Jean Delay, and Pierre Deniker. 1. Juni 2016, abgerufen am 22. Mai 2023 (englisch). 
31. ↑ Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. 2 Bände. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 1-58890-031-2. (seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen).

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