Leptin

Leptin
(c) I, Vossman, CC BY-SA 3.0
Leptin nach PDB 1ax8
Vorhandene Strukturdaten: PDB 1ax8
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	146 Aminosäuren, 16,026 kDa
Präkursor	167 Aminosäuren; 18,64 kDa
Bezeichner
Gen-Namen	LEP ; OB; OBS
Externe IDs	OMIM: 164160 MGI: 104663
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon	Euteleostomi
Orthologe
	Mensch	Maus
Entrez	3952	16846
Ensembl	ENSG00000174697	ENSMUSG00000059201
UniProt	P41159	Q544U0
Refseq (mRNA)	NM_000230	NM_008493
Refseq (Protein)	NP_000221	NP_032519
Genlocus	Chr 7: 127.67 – 127.68 Mb	Chr 6: 29.01 – 29.02 Mb
PubMed-Suche	3952	16846

Leptin (von griechisch λεπτός leptós, "dünn") ist ein Proteohormon, das vorwiegend von Fettzellen und Enterozyten im Dünndarm gebildet wird und zur Regulierung des Energiehaushalts beiträgt, indem es das Hungergefühl hemmt, was wiederum die Fettspeicherung in den Fettzellen vermindert. Leptin wirkt auf Zellrezeptoren im Nucleus arcuatus und ventromedialis sowie in anderen Teilen des Hypothalamus und auf dopaminerge Neuronen der Area tegmentalis ventralis und vermittelt so die Nahrungsaufnahme.

Obwohl die Regulierung der Fettspeicher als die primäre Funktion von Leptin angesehen wird, spielt es auch bei anderen physiologischen Prozessen eine Rolle, was durch die vielen Syntheseorte außerhalb der Fettzellen und die vielen Zelltypen jenseits der hypothalamischen Zellen, die Leptinrezeptoren besitzen, belegt wird. Viele dieser zusätzlichen Funktionen sind noch nicht vollständig geklärt.

Bei Adipositas kommt es zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Leptin (ähnlich der Insulinresistenz bei Typ-2-Diabetes), was dazu führt, dass das Sättigungsgefühl trotz hoher Energiespeicher und hoher Leptinspiegel nicht erkannt werden kann.

Beschreibung

Leptin wird durch das „obese“-Gen kodiert und hauptsächlich von Adipozyten („Fettzellen“) exprimiert, in geringen Mengen aber auch in der Plazenta, der Magenschleimhaut, dem Knochenmark, dem Brustepithel, der Skelettmuskulatur, der Hypophyse und dem Hypothalamus.^[1][2][3] Im Zuge der Sekretion von Leptin wird seine Signalsequenz von 21 Aminosäuren abgespalten, wodurch das biologisch aktive Leptin mit 146 Aminosäuren entsteht. Leptin hemmt das Auftreten von Hungergefühlen und spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Fettstoffwechsels von Menschen und anderen Säugern.

Rezeptoren für Leptin (Ob-Rs) konnten in zwei unterschiedlichen Populationen von Neuronen in Kerngebieten des Nucleus arcuatus und Nucleus paraventricularis des Hypothalamus identifiziert werden. Die erste Gruppe dieser Neuronen produziert die appetitstimulierenden Neuropeptide AgRP (agouti-related protein) und NPY (Neuropeptid Y), welche durch das Leptin unterdrückt werden. Die zweite Population produziert POMC (Proopiomelanocortin) und Kokain- und Amphetamin-reguliertes Transkript (CART), beides Transmitterstoffe, die appetitzügelnd wirken. Diese werden durch Leptin aktiviert. In dem Maße, wie die Fettdepots des Körpers reduziert werden, nimmt auch die Konzentration des Leptins im Blutkreislauf ab, was wiederum eine Zunahme des Appetits bewirkt.

Durch Stimulation des sympathischen Nervensystems bewirkt Leptin auch eine Erhöhung des Blutdrucks, der Herzfrequenz sowie der Thermogenese durch Entkopplung der Zellatmung von der ATP-Synthese.^[4]

Einsatz als Medikament

Metreleptin

In den USA wurde 2014 das Medikament Metreleptin (Myalept)^[5] von der amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA) zur Leptin-Ersatztherapie zugelassen. Metreleptin ist ein rekombinantes Analogon des humanen Leptins, das zur Behandlung der sehr seltenen Erkrankung (orphan disease) Lipodystrophie^[6] verwendet wird. In der EU wurde Metreleptin im Juli 2018 zugelassen.^[7][8][9]

Appetitzügler

Hoffnungen, dass Leptin sich als wirkungsvolles appetitzügelndes Medikament erweisen könnte, haben sich zunächst zerschlagen, als man feststellte, dass die meisten fettleibigen Menschen hohe Spiegel dieses Hormons aufweisen. Diese häufig hungrigen Patienten weisen keinen Mangel an Leptin (Leptin-Defizienz) auf, sondern leiden vielmehr an einer sogenannten Leptin-Resistenz. In diesem Zustand unterbleibt die physiologische Wirkung des Leptins auf die Zielneuronen. Der zugrunde liegende Mechanismus ist noch nicht aufgeklärt. Neuere Forschungen zeigen eine modulierende Wirkung, bzw. eine Interaktion von Stickstoffmonoxid und Leptin auf.^[10][11] Früheren Studien zufolge weist allerdings Stickstoffmonoxid alleine schon eine appetitzügelnde Wirkung auf.^[12] Darüber hinaus geht von Stickstoffmonoxid eine durstvermindernde Wirkung aus.^[13]

Alternative zu Insulin

Wie eine neue Studie an Mäusen zeigt, könnte sich Leptin auch bei Menschen mit Typ-1-Diabetes als Alternative zu Insulin erweisen. Vorteil gegenüber Insulin ist: Leptin ist offenbar ein besserer Gegenspieler von Glukagon, senkt daher Blutzuckerspiegel präziser. Andere Nachteile der Insulintherapie entfallen möglicherweise. Klinische Studien sollen diese Hypothesen überprüfen.^[14]

Siehe auch

• Die Hormone Ghrelin, CCK, GLP-1, Peptid YY und Cortisol beeinflussen ebenfalls das Hungergefühl.
• Thermogenin

Literatur

• E. Jéquier: Leptin signaling, adiposity, and energy balance. In: Annals of the New York Academy of Sciences. Band 967, Juni 2002, S. 379–388, PMID 12079865. (Review).
• L. Gautron, J. K. Elmquist: Sixteen years and counting: an update on leptin in energy balance. In: The Journal of clinical investigation. Band 121, Nummer 6, Juni 2011, S. 2087–2093, doi:10.1172/JCI45888. PMID 21633176. PMC 3104762 (freier Volltext). (Review).

Einzelnachweise

1. ↑ A. Bado, S. Levasseur, S. Attoub, S. Kermorgant, J. P. Laigneau, M. N. Bortoluzzi, L. Moizo, T. Lehy, M. Guerre-Millo, Y. Le Marchand-Brustel, M. J. Lewin: The stomach is a source of leptin. In: Nature. Band 394, Nummer 6695, August 1998, S. 790–793, doi:10.1038/29547. PMID 9723619.
2. ↑ H. Masuzaki, Y. Ogawa, N. Sagawa, K. Hosoda, T. Matsumoto, H. Mise, H. Nishimura, Y. Yoshimasa, I. Tanaka, T. Mori, K. Nakao: Nonadipose tissue production of leptin: leptin as a novel placenta-derived hormone in humans. In: Nature medicine. Band 3, Nummer 9, September 1997, S. 1029–1033, PMID 9288733.
3. ↑ B. Morash, A. Li u. a.: Leptin gene expression in the brain and pituitary gland. In: Endocrinology. Band 140, Nummer 12, Dezember 1999, S. 5995–5998, PMID 10579368.
4. ↑ David Nelson, Michael Cox: Lehninger Principles of Biochemistry. 4. Ausgabe, W. H. Freeman, New York, 2005, ISBN 0-7167-4339-6.
5. ↑ Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products, FDA: Approval Date(s) and History, Letters, Labels, Reviews for BLA 125390, abgerufen am 11. Januar 2019.
6. ↑ Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products, FDA: Approval Date(s) and History, Letters, Labels, Reviews for BLA 125390, abgerufen am 20. Juli 2017.
7. ↑ Myalepta-Metreleptin, EPAR der EMA (engl.), abgerufen am 11. Januar 2019.
8. ↑ Novelion Therapeutics Announces Marketing Authorization for MYALEPTA® (metreleptin) in the European Union to Treat Generalized and Partial Lipodystrophy (Memento vom 16. November 2018 im Internet Archive), PM Novelion vom 21. Dezember 2016, abgerufen am 11. Januar 2019.
9. ↑ Novelion Therapeutics’ Subsidiary Files for European Approval for Metreleptin as a treatment for Generalized Lipodystrophy and a Subset of Patients with Partial Lipodystrophy (Memento vom 5. September 2017 im Internet Archive), PM Novelion vom 21. Dezember 2016, abgerufen am 11. Januar 2019.
10. ↑ S. J. Yang, D. M. Denbow: Interaction of leptin and nitric oxide on food intake in broilers and Leghorns. In: Physiology & behavior. Band 92, Nummer 4, November 2007, S. 651–657, doi:10.1016/j.physbeh.2007.05.009. PMID 17631366.
11. ↑ J. E. Morley, M. M. Alshaher, S. A. Farr, J. F. Flood, V. B. Kumar: Leptin and neuropeptide Y (NPY) modulate nitric oxide synthase: further evidence for a role of nitric oxide in feeding. In: Peptides. Band 20, Nummer 5, 1999, S. 595–600, PMID 10465511.
12. ↑ Y. H. Choi, M. Furuse, J. Okumura, D. M. Denbow: Nitric oxide controls feeding behavior in the chicken. In: Brain research. Band 654, Nummer 1, August 1994, S. 163–166, PMID 7982091.
13. ↑ G. Calapai, A. P. Caputi: Nitric oxide and drinking behaviour. In: Regulatory peptides. Band 66, Nummer 1–2, Oktober 1996, S. 117–121, PMID 8899905.
14. ↑ M. Y. Wang, L. Chen, G. O. Clark, Y. Lee, R. D. Stevens, O. R. Ilkayeva, B. R. Wenner, J. R. Bain, M. J. Charron, C. B. Newgard, R. H. Unger: Leptin therapy in insulin-deficient type I diabetes. In: PNAS. Band 107, Nummer 11, März 2010, S. 4813–4819, doi:10.1073/pnas.0909422107. PMID 20194735. PMC 2841945 (freier Volltext).

Weblinks

• Britische Forscher untersuchen Wirkungsweise des Hungerhormons Leptin (Deutschlandradio)