Flecainid

Strukturformel
1:1-Gemisch aus (R)-Form (oben) und (S)-Form (unten)
Allgemeines
Freiname	Flecainid
Andere Namen	(RS)-N-(2-Piperidylmethyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid (IUPAC) (±)-N-(2-Piperidylmethyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzamid
Summenformel	C17H20F6N2O3(Flecainid) C17H20F6N2O3·C2H4O2(Flecainid·Acetat)
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 54143-55-4 (Flecainid) 54143-56-5 (Flecainid·Acetat) EG-Nummer (Listennummer) 685-650-9 ECHA-InfoCard 100.211.334 PubChem 3356 ChemSpider 3239 DrugBank DB01195 Wikidata Q421381
Arzneistoffangaben
ATC-Code	C01BC04
Wirkstoffklasse	Antiarrhythmikum
Eigenschaften
Molare Masse	414,34 g·mol−1 (Flecainid) 474,39 g·mol−1 (Flecainid·Acetat)
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	145–147 °C (Flecainid·Acetat)[1]
pKS-Wert	9,3[2]
Löslichkeit	Flecainid-Acetat: 3,0 mg/ml in Ethanol; 48,4 mg/ml in Wasser[2]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[3] Gefahr H- und P-Sätze H: 302​‐​315​‐​319​‐​335​‐​360 P: 201​‐​261​‐​305+351+338​‐​308+313[3]
Toxikologische Daten	1346 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral, Acetat)[4]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Flecainid ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Antiarrhythmika, der zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen eingesetzt wird. Als Natriumkanalblocker ohne Wirkung auf die Dauer des Aktionspotentials wird es zur Klasse Ic (ohne Veränderung der Dauer des Aktionspotentials) der Vaughan/Williams-Klassifikation gezählt. Flecainid wurde 1997 in den Riker Laboratories hergestellt und ist ein aus Mexiletin weiterentwickeltes Präparat.^[5] Verwendet wird das Acetat.^[2]

Darstellung und Gewinnung

Die Synthese von Flecainid gelingt in drei Schritten. Das Ausgangsmaterial 2,5-Dihydroxybenzoesäure wird im ersten Schritt mittels 2,2,2-Trifluorethyltrifluormethansulfonat in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat vollständig verethert und verestert. Im zweiten Schritt erfolgt die Bildung eines Säureamids durch Umsetzung mit 2-Picolylamin. Die Zielverbindung entsteht dann durch die Hydrierung des Pyridinrings in Gegenwart von Palladiumkohle.^[6][7] Aus der Synthesesequenz resultiert das Racemat [1:1-Gemisch aus (R)-Form und (S)-Form].

Anwendung

Supraventrikuläre Tachykardien (z. B. AV-junktionale Tachykardien, supraventrikuläre Tachykardien bei WPW-Syndrom, paroxysmales Vorhofflimmern), wenn sie symptomatisch und behandlungsbedürftig sind. Lebensbedrohliche ventrikuläre Tachykardien.

Gegenanzeigen und Warnhinweise

Drei Monate nach Myokardinfarkt (= Herzinfarkt), bei dekompensierter Herzinsuffizienz, bedeutsamer Elektrolytstörung oder ausgeprägter Hypotonie darf Flecainid nicht angewandt werden, bei schwerer Bradykardie, SA-Blockierungen und höhergradigen AV-Blockierungen sowie Sinusknoten-Syndrom nur, wenn ein Herzschrittmacher implantiert ist. Bei eingeschränkter Pumpfunktion des Herzens (Auswurffraktion < 35 %) darf es nur im Fall lebensbedrohlicher ventrikulärer Arrhythmien eingesetzt werden.

Bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion muss die Dosis angepasst werden. Unter der Therapie sollten die Nierenfunktion und die Breite des QRS-Komplexes im Ruhe-EKG überwacht werden. Flecainid hat einen sehr engen therapeutischen Bereich zwischen 0,2 und 1,0 μg/ml im Serum. Der toxische (schädliche bzw. giftige) Bereich beginnt bereits ab Serumspiegeln von 1,5 μg/ml. Überdosierungen – auch bedingt durch reduzierte Ausscheidung bei Niereninsuffizienz – müssen vermieden werden.

Mögliche Nebenwirkungen

Blutdruckabfall, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen (Bradykardie, AV-Block, ventrikuläre Extrasystolen, Kammerflattern), Sehstörungen (Doppelbilder), Schwindel, Kopfschmerzen, Verwirrtheitszustand, Übelkeit, Transaminasenanstieg, cholestatische Hepatitis,^[8] Kurzatmigkeit und Verdauungsstörungen. Selten Müdigkeit und vermehrte Schweißneigung. Sehr selten Mundtrockenheit, Fieber, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Angstzustände, allergische Hautreaktionen und vorübergehende Potenzstörungen.

Bereits 1991 wurde in der CAST-Studie gezeigt, dass bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit Medikamente wie Flecainid trotz nachgewiesener Wirksamkeit gegen die ventrikulären Arrhythmien das Risiko des plötzlichen Herztodes erhöhen. Das wird dadurch erklärt, dass das Flecainid selbst gefährliche (maligne) Rhythmusstörungen auslösen kann (proarrhythmischer Effekt). Diese proarrhythmischen Effekte scheinen auch genetisch mitbestimmt zu sein.^[9]

Handelsnamen

Monopräparate

Aristocor (A), Flecagamma (D), Tambocor (D, CH), diverse Generika (D)^[10][11][12]

Literatur

• Anne Paschen: Herz. In: Jörg Braun, Roland Preuss (Hrsg.): Klinikleitfaden Intensivmedizin. 9. Auflage. Elsevier, München 2016, ISBN 978-3-437-23763-8, S. 185–283, hier: S. 253 f. (Flecainid).

Einzelnachweise

1. ↑ The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage, 2006, S. 700, ISBN 978-0-911910-00-1.
2. ↑ ^{a b c} Eintrag zu Flecainid. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 1. Juli 2019.
3. ↑ ^{a b} Datenblatt Flecainide acetate salt bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 1. April 2011 (PDF).
4. ↑ Datenblatt FLECAINIDE ACETATE CRS (PDF) beim EDQM, abgerufen am 3. August 2008.
5. ↑ Wolf-Dieter Müller-Jahncke, Christoph Friedrich, Ulrich Meyer: Arzneimittelgeschichte. 2., überarb. und erw. Auflage. Wiss. Verl.-Ges, Stuttgart 2005, ISBN 978-3-8047-2113-5, S. 164. 
6. ↑ E. H. Banitt, W. E. Coyne, J. R. Schmid, A. Mendel: Antiarrhythmics. N-(Aminoalkylene)trifluoroethoxybenzamides and N-(aminoalkylene)trifluoroethoxynaphthamide. In: J. Med. Chem., 18, 1975, S. 1130–1134, doi:10.1021/jm00245a017.
7. ↑ E. H. Banitt, W. R. Bronn, W. E. Coyne, J. R. Schmid: Antiarrhythmics. 2. Synthesis and antiarrhythmic activity of N-(piperidylalkyl)trifluoroethoxybenzamides. In: J. Med. Chem., 20, 1977, S. 821–826, doi:10.1021/jm00216a016.
8. ↑ Anne Paschen: Herz. 2016, S. 254.
9. ↑ A. M. Nia, E. Caglayan, N. Gassanov, T. Zimmermann, O. Aslan, M. Hellmich, F. Duru, E. Erdmann, S. Rosenkranz, F. Er: Beta1-adrenoceptor polymorphism predicts flecainide action in patients with atrial fibrillation. In: PLoS ONE. Band 5, Nr. 7, Juli 2010, S. e11421–e11421, doi:10.1371/journal.pone.0011421, PMID 20625396, PMC 2896398 (freier Volltext). 
10. ↑ Rote Liste Online, Stand: August 2009.
11. ↑ Arzneimittelkompendium der Schweiz, Stand: August 2009.
12. ↑ AGES-PharmMed, Stand: August 2009.

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