Clevudin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Clevudin
Andere Namen	1-(2-Desoxy-2-fluor-β-L-arabinofuranosyl)thymin 1-[(2S,3R,4S,5S)-3-Fluor-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidin-2,4-dion
Summenformel	C10H13FN2O5
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 163252-36-6 PubChem 73115 ChemSpider 65894 DrugBank DB06683 Wikidata Q1100864
Arzneistoffangaben
ATC-Code	J05AF12
Wirkstoffklasse	Virustatikum
Eigenschaften
Molare Masse	260,22 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	184–185 °C[1]
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung keine Einstufung verfügbar[2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Clevudin, L-FMAU [kurz für 1-(2-Fluoro-5-methyl-β, L-arabinofuranosyl)uracil] ist ein chemisches Analogon des Nukleosids Thymidin, bzw. seines spiegelbildlich aufgebauten Enantiomers Telbivudin, da es, wie dieses, die umgekehrte Stereokonfiguration von Thymidin besitzt. Es ist ein Virustatikum aus der Gruppe der Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) und soll als Arzneistoff zur Behandlung von Hepatitis B eingesetzt werden.

Versuchte Einführung als Medikament

Der Arzneistoff wurde 2006 als Levovir^® in Südkorea zur Verwendung gegen Hepatitis B durch den Hersteller Bukwang von den dortigen Behörden zugelassen.^[3][4]

Seit Ende 2009 wurde jedoch über das Auftreten von Myopathie (Muskelschwäche) bei Patienten berichtet, die über 6–8 Monate mit Clevudin behandelt wurden.^[5][6] Die Phase-III-QUASH-Studien zur Behandlung von Hepatitis B in den USA wurde daraufhin von Pharmasset Inc. eingestellt.^[4] Dabei soll die Mehrzahl der Fälle erst nach einem Jahr Behandlung aufgetreten sein. Die Nebenwirkung soll auftreten, weil Clevudin nicht nur in die virale, sondern auch in mitochondriale DNA eingebaut wird.^[4]

Pharmakologie

Das Nukleosid Clevudin wird in der Zelle zum Nukleotid phosphoryliert. In Konkurrenz mit dem natürlichen Nukleotid Desoxythymidintriphosphat (dTTP) wird Clevudin-triphosphat in die DNA von Viren eingebaut. Der Einbau des Fluor-nukleosidtriphosphats führt zum Kettenabbruch und zur Hemmung der virale reverse Transkriptase.

Literatur

• Analytik:
  • W. A. Tao, L. Wu, R. G. Cooks, F. Wang, J. A. Begley, B. Lampert: Rapid enantiomeric quantification of an antiviral nucleoside agent (D,L-FMAU, 2'-fluoro-5-methyl-beta,D,L-arabinofurano-syluracil) by mass spectrometry. In: J. Med. Chem. Band 44, Nr. 22, Oktober 2001, S. 3541–3544, PMID 11606118. 
  • A. S. Xu, C. K. Chu, R. E. London: 19F NMR study of the uptake of 2'-fluoro-5-methyl-beta-L-arabinofuranosyluracil in erythrocytes: evidence of transport by facilitated and nonfacilitated pathways. In: Biochem. Pharmacol. Band 55, Nr. 10, Mai 1998, S. 1611–1619, PMID 9633997. 
• Synthese:
  • J. Du, Y. Choi, K. Lee, B. K. Chun, J. H. Hong, C. K. Chu: A practical synthesis of L-FMAU from L-arabinose. In: Nucleosides Nucleotides. Band 18, Nr. 2, Februar 1999, S. 187–195, PMID 10067271. 
  • T. Ma, J. S. Lin, M. G. Newton, Y. C. Cheng, C. K. Chu: Synthesis and anti-hepatitis B virus activity of 9-(2-deoxy-2-fluoro-beta-L-arabinofuranosyl) purine nucleosides. In: J. Med. Chem. Band 40, Nr. 17, August 1997, S. 2750–2754, doi:10.1021/jm970233+, PMID 9276020. 
• Pharmakologie:
  • I. Kocic: Clevudine University of Georgia/Abbott/Bukwang/Triangle/Yale University. In: Curr Opin Investig Drugs. Band 1, Nr. 3, November 2000, S. 308–313, PMID 11249713. 
  • Triangle Pharmaceuticals, Inc.-Hepatitis B.
  • S. F. Peek, P. J. Cote, J. R. Jacob, I. A. Toshkov, W. E. Hornbuckle, B. H. Baldwin, F. V. Wells, C. K. Chu, J. L. Gerin, B. C. Tennant, B. E. Korba: Antiviral activity of clevudine [L-FMAU, (1-(2-fluoro-5-methyl-beta, L-arabinofuranosyl) uracil)] against woodchuck hepatitis virus replication and gene expression in chronically infected woodchucks (Marmota monax). In: Hepatology. Band 33, Nr. 1, Januar 2001, S. 254–266, doi:10.1053/jhep.2001.20899, PMID 11124844. 
• Verwendung:
  • H. Klinker; Neue Krankheitsbilder – Hepatitis B- und C-Koinfektion (24. September 2002).

Einzelnachweise

1. ↑ The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, ISBN 978-0-911910-00-1, S. 394–395.
2. ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
3. ↑ Bukwang Launches New Hepatitis Drug. pharmaceuticalsinsight.com, November 2006, archiviert vom Original am 16. Oktober 2013; abgerufen am 5. Juli 2012. 
4. ↑ ^{a b c} R. D. Fleischer, A. S. Lok: Myopathy and neuropathy associated with nucleos(t)ide analog therapy for hepatitis B. In: J. Hepatol. Band 51, Nr. 4, Oktober 2009, S. 787–791, doi:10.1016/j.jhep.2009.06.011, PMID 19665816. 
5. ↑ B. K. Kim, J. Oh, S. Y. Kwon, W. H. Choe, S. Y. Ko, K. H. Rhee, T. H. Seo, S. D. Lim, C. H. Lee: Clevudine myopathy in patients with chronic hepatitis B. In: J. Hepatol. Band 51, Nr. 4, Oktober 2009, S. 829–834, doi:10.1016/j.jhep.2009.04.019, PMID 19615776. 
6. ↑ J. I. Seok, D. K. Lee, C. H. Lee, M. S. Park, S. Y. Kim, H. S. Kim, H. Y. Jo, C. H. Lee, D. S. Kim: Long-term therapy with clevudine for chronic hepatitis B can be associated with myopathy characterized by depletion of mitochondrial DNA. In: Hepatology. Band 49, Nr. 6, Juni 2009, S. 2080–2086, doi:10.1002/hep.22959, PMID 19333909. 

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