Muramyl-Dipeptid

Strukturformel von MDP

Muramyl-Dipeptid (chemisch: N-Acetyl-muramyl-L-Alanyl-D-iso-Glutamin; kurz MDP) ist ein natürlich vorkommendes Fragment des Peptidoglycans, einem Zellwandbestandteil der meisten grampositiven und gramnegativen Bakterien.^[1][2]

Entdeckung

MDP wurde im Jahr 1974 als Minimalstruktur für die Effizienz des kompletten Freund-Adjuvans entdeckt, einem der wirkungsvollsten Adjuvanzien zur Auslösung einer Immunreaktion. MDP löst humorale und zelluläre Immunantworten aus, jedoch keine Antikörperproduktion.^[3][4][5]

Signalweg

Durch Bindung von MDP an den zytosolischen Rezeptor NOD2 wird eine proinflammatorische Immunantwort ausgelöst. Dabei werden z. B. Entzündungsmediatoren (IL-8, IL-1β, TNF) sezerniert, Autophagie induziert^[6] und antimikrobielle Peptide produziert. Die NOD2-Variante L1007fsinsC führt zu einer fehlerhaften Erkennung von MDP und einer veränderten Immunantwort.^[1]

Anwendung in der Medizin

• als Adjuvans:

Aufgrund seiner adjuvanten Aktivität wurde MDP zur Verstärkung der Immunantwort diskutiert, z. B. bei Impfungen. Jedoch war MDP selbst zu pyrogen und hatte in Tierversuchen bei Kaninchen eine Uveitis verursacht.^[7] Daher entwickelte man Derivate wie Threonyl-MDP. Dieses wurde es als Bestandteil eines ersten Adjuvans getestet, das auf einer Öl-in-Wasser-Emulsion basiert (als Alternative zu Wasser-in-Öl-Emulsionen).^[8] Das hierbei entwickelte SAF-Adjuvans (Syntex adjuvant formulation) enthielt u. a. eine hydrogenierten Form von Squalen und Threonyl-MDP. Jedoch zeigten klinische Prüfungen eine zu starke Reaktogenität, und ohne MDP war das Adjuvans weitaus schwächer.^[8][7]

Auch ein weiteres Derivat, Muramyl-Tripeptidphosphatidylethanolamin (MTP-ME, Mifamurtid), wurde als Bestandteil einer auf Squalen basierenden Öl-in-Wasser-Emulsion als Adjuvans getestet. Dieses war ebenfalls viel zu reaktogen.^[7] Daher wurde die weitere Entwicklung und Forschung von Adjuvanzien mit MDP eingestellt, ohne diesen Immunstimulanten gipfelte die Entwicklung von auf Öl-in-Wasser basierenden Adjuvanzien in Form von MF59.^[8]

• in der Tumortherapie:

Das MDP-Derivat Mifamurtid wird zur Behandlung von Osteosarkomen bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen angewendet.^[9]

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b} Naohiro Inohara et al.: Host Recognition of Bacterial Muramyl Dipeptide Mediated through NOD2 IMPLICATIONS FOR CROHN′S DISEASE. In: Journal of Biological Chemistry. Band 278, Nr. 8, 21. Februar 2003, S. 5509–5512, doi:10.1074/jbc.C200673200, PMID 12514169. 
2. ↑ Stephen E. Girardin et al.: Nod2 Is a General Sensor of Peptidoglycan through Muramyl Dipeptide (MDP) Detection. In: Journal of Biological Chemistry. Band 278, Nr. 11, 14. März 2003, S. 8869–8872, doi:10.1074/jbc.C200651200, PMID 12527755. 
3. ↑ Farielle Ellouz et al.: Minimal structural requirements for adjuvant activity of bacterial peptidoglycan derivatives. In: Biochemical and Biophysical Research Communications. Band 59, Nr. 4, 19. August 1974, S. 1317–1325, doi:10.1016/0006-291X(74)90458-6. 
4. ↑ Claude Merser, Pierre Sinaÿ, Arlette Adam: Total synthesis and adjuvant activity of bacterial peptidoglycan derivatives. In: Biochemical and Biophysical Research Communications. Band 66, Nr. 4, 27. Oktober 1975, S. 1316–1322, doi:10.1016/0006-291X(75)90503-3. 
5. ↑ H. S. Warren, F. R. Vogel, L. A. Chedid: Current Status of Immunological Adjuvants. In: Annual Review of Immunology. Band 4, Nr. 1, 1986, S. 369–388, doi:10.1146/annurev.iy.04.040186.002101, PMID 2871847. 
6. ↑ Joseph P. Boyle, Rhiannon Parkhouse, Tom P. Monie: Insights into the molecular basis of the NOD2 signalling pathway. In: Open Biology. Band 4, Nr. 12, 1. Dezember 2014, S. 140178, doi:10.1098/rsob.140178, PMID 25520185. 
7. ↑ ^{a b c} Manmohan Singh: Vaccine Adjuvants and Delivery Systems. John Wiley & Sons, 2007, ISBN 978-0-470-13492-4, S. 117. 
8. ↑ ^{a b c} Nathalie Garçon, Martin Friede: Evolution of Adjuvants Across the Centuries. In: Stanley A. Plotkin et al. (Hrsg.): Plotkin's Vaccines. 7. Auflage. Elsevier, Philadelphia 2017, ISBN 978-0-323-35761-6, S. 67, doi:10.1016/B978-0-323-35761-6.00006-7 (elsevier.com). 
9. ↑ James E. Frampton: Mifamurtide. In: Pediatric Drugs. Band 12, Nr. 3, 2010, S. 141–153, doi:10.2165/11204910-000000000-00000.