CAR-T-Zell-Therapie

Bei der CAR-T-Zell-Therapie – CAR steht für Chimeric Antigen Receptor – handelt es sich um eine neuartige Krebsimmuntherapie, bei der gentechnologisch veränderte T-Zellen (sogenannte CAR-T-Zellen) mit synthetischen antigenspezifischen Rezeptoren zur Anwendung kommen.

Methode

a Architektur eines chimären Antigenrezeptors (CAR). Die Antigenbindungsdomäne, hier ein Einzelketten­antikörper­fragment, bindet Epitope nativer Strukturen auf der Oberfläche der Zielzelle. Bei Antigenbindung lösen die intrazellulären (ko)stimulatorischen Domänen ein Aktivierungs­signal in der CAR-Immunzelle aus, welches zur Zerstörung der Zielzellen führt. b Herstellung eines autologen CAR-Zellprodukts. Aus einer Patientenblut­spende werden T‑ oder NK-Zellen isoliert und ex vivo kultiviert. Durch Transduktion mit z. B. lentiviralen Vektoren wird ein für den CAR codierendes Gen ins Erbmaterial der Zellen integriert. So generierte CAR-Zellen werden dann weiter vermehrt, bevor sie, folgend auf eine lympho­depletierende Vorbehandlung, in den Patienten reinfundiert werden. Für die Herstellung eines allogenen CAR-Zellprodukts werden die T‑ oder NK-Zellen aus Fremdblut­spenden gewonnen.

In der CAR-T-Zell-Therapie werden zunächst T-Zellen aus dem Blut des Patienten gewonnen, die dann im Labor gentechnisch so verändert werden, dass sie chimäre Antigenrezeptoren (CAR) auf ihrer Oberfläche bilden, die gegen krebsspezifische Oberflächenproteine gerichtet sind. Die Immunzellen werden somit künstlich auf den Krebs abgerichtet. Die so veränderten CAR-T-Zellen werden dem Patienten zurückinfundiert, wo sie sich idealerweise vermehren und zu einer heftigen und lang anhaltenden Immunreaktion gegen den Krebs führen.

Prinzipiell können verschiedene T-Zell- und andere Rezeptoren chimärisch verändert werden. Als erstes Ziel wurde der CD19-Rezeptor gewählt, da er bei B-Zell-Leukämien und B-Zell-Lymphomen sehr häufig ist und im Vergleich zu anderen Rezeptoren wie CD20-Rezeptor oder CD22-Rezeptor viel stärker und häufiger exprimiert wird. Da das B-Lymphozytenantigen CD19 ausschließlich auf B-Zellen vorkommt, kommt als unerwünschte "on-target"-Wirkung lediglich eine B-Zell-Aplasie in Frage, die durch eine Immunglobulintherapie behandelbar ist.[1]

Rezeptoren

Findet ein Leukozyt ein körperfremdes Antigen (zum Beispiel ein Bakterien- oder Viruspartikel), präsentiert es dieses Antigen auf seiner Zelloberfläche, gebunden an ein HLA-Allel. Dieses wird von einem T-Zell-Rezeptor (auf einer T-Zelle, einem speziellen Lymphozyten) erkannt und löst dann in der T-Zelle eine Aktivierung aus, wodurch eine adaptive Immunantwort gegen das Antigen getriggert wird. Der T-Zell-Rezeptor besteht aus den zwei Antigen-spezifischen heterodimeren α- und β-Ketten, die über eine Disulfid-Brücke fest verbunden sind und auf der Zelloberfläche nahe mit CD3-Rezeptoren und ihren ε-, γ-, β- und ζ-Ketten assoziiert sind, die als Kostimulatoren eine wichtige Rolle spielen.

Die erste Generation von CAR-T-Rezeptoren wurde in den 1990er Jahren entwickelt, indem spezifische Rezeptoren auf die immunaktivierenden Proteine der T-Zell-Oberfläche aufgesetzt wurden ("chimärisch"). Dabei wurden je eine leichte und eine schwere vom Immunglobulin abgeleitete Proteinkette zur spezifischen Antigen-Erkennung auf eine Transmembran-Domäne aufgesetzt, die in ihrem intrazellulären Abschnitt eine Aktivierungsdomäne aufwies, meist eine ζ-Kette des CD3-Rezeptors. Damit konnte zwar eine HLA-unabhängige Aktivierung erreicht werden, die jedoch aufgrund der geringen Signalkapazität nicht zur dauerhaften Aktivierung führte.

Dies gelang dann mit den CAR-T-Zell-Rezeptoren der zweiten Generation, die wie „normale“ T-Zell-Rezeptoren eine doppelte Signalaktivierung aufwiesen (dual signaling CAR). Dazu wurden chimäre Kostimulatoren eingesetzt, die die T-Zell-Proliferation bei wiederholtem Antigen-Kontakt fördern und anti-apoptotisch wirken, dadurch wurde der Weg zur CAR-T-Zell-Therapie gebahnt.[1]

Nebenwirkungen

Wie die meisten Krebstherapien kann auch die CAR-T-Zell-Therapie schwere Nebenwirkungen verursachen. Eine der häufigsten Nebenwirkungen ist das Zytokin-Freisetzungssyndrom (englisch cytokine release syndrome (CRS)). Dabei kommt es zu teils lebensbedrohlichen Nebenwirkungen wie Fieber, Schüttelfrost, Atembeschwerden und Hautausschlägen. Die Beschwerden werden vermutlich durch den massiven Zerfall der Krebszellen verursacht, wodurch eine Vielzahl von Zytokinen freigesetzt wird.[2]

Vertreter

Tisagenlecleucel (Handelsname: Kymriah; Hersteller Novartis) ist der erste Wirkstoff, der zur adoptiven Immuntherapie zugelassen wurde. Dadurch, dass es sich um den ersten Vertreter eines vollkommen neuen Therapieansatzes handelt, spricht man von first in class. Wie die Food and Drug Administration (FDA) mitteilte, sei es in den USA die erste Gentherapie, die zugelassen wurde.[3][4] Auch andere Firmen arbeiten an Arzneistoffen für die CAR-T-Zell-Therapie, z. B. Celgene – aufgrund eines Mergers inzwischen Bristol-Myers Squibb (BMS), Kite Pharma (ein Unternehmen der Gilead Sciences) und die ebenfalls zu BMS gehörige Firma Juno Therapeutics, Inc. (NASDAQ:JUNO). Das deutsche Unternehmen gemoab hat drei proprietäre Immuntherapie-Plattformen der nächsten Generation entwickelt – UniCAR, RevCAR und ATAC – die Vorteile gegenüber bestehenden Immuntherapien versprechen.[5] Im August 2017 wurde seitens der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA Tocilizumab (Handelsname: Actemra/RoActemra; Hersteller: Roche) zur Behandlung des CRS zugelassen.[6]

CAR-T-Zell-Therapeutika
FreinameHandelsnameHerstellerZulassungTargetBeschreibungAnwendungsgebiet(e)Firmencode
TisagenlecleucelKymriahNovartis2017 (USA),[7] 2018 (EU)CD19Autologe T-Zellen, die ex vivo genetisch modifiziert wurden, um einen chimären gegen CD19 gerichteten Antigenrezeptor zu exprimieren, der so konzipiert ist, dass er CD19-exprimierende Zellen spezifisch erkennt und das Signal nach der Bindung über die 4-1BB (CD137) und CD3ζ-Signaldomäne weiterleitet.[8]Patienten bis zu 25 Jahre mit refraktärer oder rezidivierter akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL); Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach mindestens zwei systemischen Therapien[8]CTL019
Axicabtagen ciloleucelYescartaKite Pharma / Gilead Sciences2017 (USA),[9] 2018 (EU), 2019 (CDN)CD19Autologe T-Zellen, die ex vivo mittels retroviraler Transduktion genetisch modifiziert wurden, um einen chimären Antigenrezeptor (CAR) zu exprimieren, der ein variables Maus-Anti-CD19-Einzelkettenfragment umfasst, das mit der kostimulatorischen Domäne CD28 und der Signaldomäne CD3ζ verbunden ist.[10]Erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und primär mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien[10]KTE-C19
Axi-cel
Brexucabtagen autoleucelTecartusKite Pharma2020 (USA,[11] EU)CD19Autologe T-Zellen, die ex vivo mit einem retroviralen Vektor genetisch modifiziert wurden, der für einen gegen CD19 gerichteten chimären Antigenrezeptor (CAR) kodiert, der ein variables Maus-Anti-CD19-Einzelkettenfragment (scFv) umfasst, das mit der kostimulatorischen Domäne CD28 und der Signaldomäne CD3ζ verbunden ist.[12]Erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzelllymphom (MCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien, die einen Bruton-Tyrosinkinase-(BTK-)Inhibitor einschließen[12]KTE-X19
Idecabtagen vicleucelAbecmaCelgene2021 (USA)BCMAAutologe T-Zellen, transduziert mit einem lentiviralem Vektor, um einen chimären Antigenrezeptor zu exprimieren, der gegen das B-Zell-Reifungsantigen (B-cell maturation antigen, BCMA) gerichtet ist. Der CAR besteht aus einem murinen extrazellulären einkettigen variablen Fragment (scFv), das spezifisch für die Erkennung des B-Zell-Reifungsantigens (BCMA) ist, gefolgt von einer humanen CD8α-Gelenk- und Transmembrandomäne, die mit den zytoplasmatischen T-Zell-Signaleinheiten 4-1BB (CD137) und der CD3ζ-Kette verbunden ist.[13]Erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom nach vier oder mehr vorangegangenen Therapielinien.[13]bb2121
ide-cel
Lisocabtagen maraleucelBreyanziJuno Therapeutics2021 (USA)CD19Autologe T-Zellen, die ex vivo genetisch modifiziert wurden, um einen chimären Antigenrezeptor zu exprimieren, der gegen CD19 gerichtet ist. Der CAR besteht aus dem monoklonalen FMC63-Antikörper-abgeleiteten monoklonalen Antikörper (scFv), der IgG4-Gelenkregion, der CD28-Transmembrandomäne, der kostimulatorischen Domäne 4-1BB (CD137) und der aktivierten CD3ζ-Domäne.[14]Erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom nach zwei oder mehr Linien systemischer Therapie, einschließlich diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), hochgradigem B-Zell-Lymphom, primär mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom und follikulärem Lymphom Grad 3B.[14]JCAR-017

Kosten

Die Kosten einer CAR-T-Zell-Therapie sind außergewöhnlich hoch. In den Vereinigten Staaten kostet eine Behandlung mit Yescarta 373.000 US-Dollar pro Patient. Bei Kymriah werden gar 475.000 US-Dollar verlangt. Diese Kosten werden allerdings nur im Fall eines Therapieerfolgs in Rechnung gestellt.[15] Der Therapieerfolg ist durch die Wirkung der Behandlung nach einem Monat definiert.[16] In Deutschland kostet eine Behandlung der ALL und von Non-Hodgkin-Lymphomen mit Kymriah 380.000 €. Begründet werden die hohen Therapiekosten mit hohen Herstellungskosten, die pro Patient etwa 50.000 US-Dollar betragen sollen.[17]

Zentren

Die CAR-T-Zelltherapie steht derzeit nur an ausgewählten Zentren zur Verfügung, die über ausreichend klinische Erfahrung mit Zelltherapien verfügen. Entsprechend den Qualitätsvorgaben der Zulassungsbehörden werden einzelne Zentren von den Herstellern für die Anwendung der CAR-T-Zell-Therapie geschult. Derzeit sind etwa 15 deutsche Universitätskliniken für eine Behandlung mit Kymriah und/oder Yescarta qualifiziert. Eine offizielle Liste bereits zertifizierter Zentren gibt es bislang nicht. Ansprechpartner sind die behandelnden Onkologen beziehungsweise der Hersteller des entsprechenden CAR-T-Zell-Produkts.[18][19]

Siehe auch

Literatur

  • A. Ronson, A. Tvito, J. M. Rowe: Treatment of Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. In: Current Oncology Reports. Band 18, Nr. 6, Juni 2016, S. 39, doi:10.1007/s11912-016-0519-8, PMID 27207612 (Review).
  • Bettina Reismüller, Christina Peters, Michael N. Dworzak, Ulrike Pötschger, Christian Urban: Outcome of Children and Adolescents With a Second or Third Relapse of Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). In: Journal of Pediatric Hematology/Oncology. Band 35, Nr. 5, 2013, S. e200–e204, doi:10.1097/mph.0b013e318290c3d6.
  • Nicola Siegmund-Schultze: CAR-T-Zellen. Hoffnung und Hype. und Neue Strategie in der Onkologie. CAR-T-Zellen erreichen die klinische Praxis. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 116, Heft 49, (Dezember) 2019, S. B 1887 und S. B 1888–1891.
  • Vijay Ramaswamy: CAR T cells for childhood diffuse midline gliomas. (Vgl. www.nature.com).

Weblinks

Einzelnachweise

  1. ↑ a b Carl H. June, Michel Sadelain: Chimeric Antigen Receptor Therapy. In: New England Journal of Medicine, 2018, Band 379, Ausgabe 1, 5. Juli 2018, S. 64–73, doi:10.1056/NEJMra1706169
  2. ↑ CAR T Cells: Engineering Patients’ Immune Cells to Treat Their Cancers. Cancer.gov; abgerufen am 9. September 2017
  3. ↑ KYMRIAH, FDA-Status, abgerufen am 9. September 2017
  4. ↑ Novartis receives first ever FDA approval for a CAR-T cell therapy, Kymriah(TM) (CTL019), for children and young adults with B-cell ALL that is refractory or has relapsed at least twice. Novartis, Pressemitteilung vom 30. August 2017; abgerufen am 9. September 2017
  5. ↑ Our Science. Website GEMoaB; abgerufen am 17. Februar 2020
  6. ↑ FDA approves Roche’s Actemra/RoActemra (tocilizumab) for the treatment of CAR T cell-induced cytokine release syndrome. Roche, Pressemitteilung 30. August 2017; abgerufen am 9. September 2017
  7. ↑ Kymriah (tisagenlecleucel) auf der Website der FDA, FDA, 14. Juni 2021.
  8. ↑ a b Kymriah auf der Website der EMA, Europäische Arzneimittelagentur (EMA), abgerufen am 26. Juni 2021.
  9. ↑ Yescarta (axicabtagene ciloleucel) auf der Website der FDA, FDA, 11. Mai 2021.
  10. ↑ a b Yescarta auf der Website der EMA, Europäische Arzneimittelagentur (EMA), abgerufen am 26. Juni 2021.
  11. ↑ Tecartus (brexucabtagene autoleucel) auf der Website der FDA, FDA, 18. März 2021.
  12. ↑ a b Tecartus auf der Website der EMA, Europäische Arzneimittelagentur (EMA), abgerufen am 26. Juni 2021.
  13. ↑ a b Abecma (idecabtagene vicleucel) auf der Website der FDA, FDA, 21. April 2021.
  14. ↑ a b Breyanzi(lisocabtagene maraleucel)auf der Website der FDA, FDA, 4. März 2021.
  15. ↑ EMA: CAR-T-Zelltherapie demnächst auch in Europa. In: aerzteblatt.de. 29. Juni 2018, abgerufen am 25. Mai 2019.
  16. ↑ Erste Gentherapie wird in den USA zugelassen. In: nzz.ch. 30. August 2017, abgerufen am 26. November 2017 (sda/awp).
  17. ↑ Kymriah: CAR-T-Zellen bekämpfen Leukämien und Lymphome. In: wissensschau.de. 27. August 2018, abgerufen am 25. Mai 2019.
  18. ↑ Update CAR-T-Zell-Therapie, Krebsinformationsdienst, abgerufen am 29. April 2020
  19. ↑ Universitätsklinikum Halle (Saale) bietet ab Mitte 2020 CAR-T-Zelltherapie gegen Lymphdrüsenkrebs an. Universitätsklinikum Halle (Saale), Pressemitteilung vom 28. April 2020; abgerufen am 29. April 2020

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Autor/Urheber: Michels, A., Hartmann, J. & Buchholz, C.J., Lizenz: CC BY 4.0
a Architektur eines chimären Antigenrezeptors (CAR). Die Antigenbindedomäne, hier ein Einzelkettenantikörperfragment, bindet Epitope nativer Strukturen auf der Oberfläche der Zielzelle. Bei Antigenbindung lösen die intrazellulären (ko)stimulatorischen Domänen ein Aktivierungssignal in der CAR-Immunzelle aus, welches zur Zerstörung der Zielzellen führt. b Herstellung eines autologen CAR-Zellprodukts. Aus einer Patientenblutspende werden T‑ oder NK-Zellen isoliert und ex vivo kultiviert. Durch Transduktion mit z. B. lentiviralen Vektoren wird ein für den CAR codierendes Gen ins Erbmaterial der Zellen integriert. So generierte CAR-Zellen werden dann weiter vermehrt, bevor sie, folgend auf eine lymphodepletierende Vorbehandlung, in den Patienten reinfundiert werden. Für die Herstellung eines allogenen CAR-Zellprodukts werden die T‑ oder NK-Zellen aus Fremdblutspenden gewonnen.